Автор: И может ли генная инженерия исправить ошибки природы.
О генах и генной инженерии сложилось множество мифов. Согласно одним, в чьём-то дурном характере виновата наследственность, согласно другим — у вас вырастет хвост, если вы будете питаться ГМО-продуктами. О том, какую роль в жизни человека действительно играют гены и как открытия генной инженерии влияют на здоровье людей, поговорили с биологом Константином Севериновым.
Константин Северинов
Доктор биологических наук, профессор, научный руководитель Национальной генетической инициативы «100 000+Я».
«Никто не знает, каким циркулем измерить характер и поведение»
— Успехи и неудачи в жизни часто объясняют наследственностью — «это всё гены». Они правда предопределяют судьбу?
— Гены определяют то, кем мы являемся, например на уровне принадлежности к виду. Геном человека — совокупность всех наших генов — достоверно отличается от генома нашего ближайшего родственника шимпанзе. Но геномы отдельных людей тоже отличаются друг от друга — так же, как слова и даже предложения в одинаковых книгах могут не совпадать на уровне опечаток.
Набор таких «опечаток» делает геном каждого человека индивидуальным. Их вроде бы немного — около 0,1%, то есть все люди генетически идентичны на 99,9%. Но так как наш геном очень большой — в нём более шести миллиардов «букв» ДНК, то индивидуальных различий между двумя случайно выбранными людьми будет около шести миллионов.
Когда все «опечатки» одинаковые, мы имеем клонов, например однояйцевых близнецов. Они выглядят очень похоже, и это показывает, что совокупность генетических различий (учёные называют их вариантами) в значительной степени определяет нашу телесную индивидуальность. А вот их личности и судьбы могут различаться кардинально. Они выбирают разных партнёров, интересуются разными вещами, ставят разные цели — в общем, проживают разные жизни, каждый свою, несмотря на генетическую идентичность. Поэтому вопрос жизненных успехов и неудач не биологический, он не имеет отношения к генам.
— Тогда почему эта фраза так прочно вошла в обиход?
— В современной культуре слова «ген», «ДНК» стали мемом. Но на самом деле 99% людей, которые употребляют эти термины, не знают, о чём именно они говорят, или по крайней мере используют их не в том смысле, в котором их используют учёные.
Один из вопросов, который волнует человечество на протяжении всей его истории, по-английски звучит «Nature versus nurture?»: что оказывает большее влияние на наши жизни — врождённые свойства (природа) или приобретённые (воспитание)? Люди, которые употребляют слово «гены» всуе, имеют в виду, что то или другое качество передаётся по наследству. Но на самом деле для большинства качеств, которые нас волнуют в повседневной жизни, нет какого-то определённого ответа на вопрос о роли природы и воспитания. Кроме того, не надо забывать о том, что есть ещё случайность, удача или, наоборот, неожиданно падающий на голову кирпич, и это оказывает огромное влияние на то, что с нами происходит.
— Как гены влияют на характер и поведение человека?
— Предметом генетики является изучение того, как признаки наследуются в поколениях. Чтобы изучать наследование признака, надо уметь его измерять. Также необходимо исключить влияние внешней среды на его проявление. Мендель скрещивал большое количество растений гороха с плодами жёлтого и зелёного цвета, чтобы понять принципы наследования. Цвет — понятный признак: он виден глазом, вы можете объективно детектировать его с помощью приборов. Растения, полученные в результате скрещивания, росли в одинаковых условиях, а потом их снова скрещивали.
Никто не знает, каким сантиметром или циркулем измерить характер и поведение. Например, моя жена может считать, что у меня плохой характер, а я — что очень даже хороший. Это субъективная оценка, каждый из нас может быть неправ, и даже оба одновременно.
А раз нет возможности определить и чётко измерить признак, то нет достоверного способа посмотреть, как этот признак наследуется.
Мало того, варианты генов, которые мы получаем при рождении, остаются с нами на всю жизнь, а наш характер и поведение в течение жизни могут сильно меняться. Они зависят от внешних условий, которые, в отличие от менделевских горошков, у каждого из нас свои.
Эти, в общем, очевидные соображения не мешают фирмам, занимающимся коммерческой или развлекательной генетикой, предсказывать поведение и характер людей, но это не имеет отношения к науке.
— А уровень интеллекта зависит от генов?
— Здесь та же петрушка. Давайте мысленно проведём стандартный генетический опыт, чтобы определить, наследуется ли интеллект. Как и с характером, нам нужно уметь его измерять, и желательно не на уровне человек «с интеллектом»/«без интеллекта», а как-то градуально. Затем нам нужно начать скрещивать людей с замеренными значениями интеллекта и смотреть, как этот признак наследуется у потомства, а потом — у потомства потомства.
Есть минимум три проблемы. Первая — это необходимость скрещивания людей по воле исследователя, что, очевидно, невозможно: мы же всё-таки не горошки. Вторая — невозможность объективно измерить интеллект. Третья — интеллект, чем бы он ни был, может меняться в ходе жизни. Например, мои студенты считают, что они очень умные, а я так не считаю. Зато за время обучения многие из них, на мой взгляд, становятся значительно умнее и интеллектуальнее. Но к генам это не имеет прямого отношения, скорее — к количеству прочитанных ими книг.
— Какую роль играют гены для здоровья?
— Генетические варианты могут быть ответственны за тяжёлые генетические заболевания. Для ряда случаев есть чёткое понимание, что изменение одной-единственной буквы ДНК в одном конкретном из 20 тысяч наших генов приводит к болезни. Такие болезни наследуются согласно законам Менделя.
У каждого из нас двойной набор генов: один от мамы и один от папы. Если в обеих полученных от родителей копиях какого-то гена есть повреждение, ответственное за болезнь, вы будете гарантированно больным. Если одна копия гена с дефектом, а другая копия этого же гена — нет, вы будете внешне здоровым носителем заболевания.
Работающая копия гена возьмёт на себя функции повреждённой и будет работать за двоих.
Если ваш партнёр — носитель повреждённого варианта в том же гене, что и вы, то статистически каждый четвёртый родившийся у вас ребёнок получит две плохие копии генов и будет больным. Это, кстати, не означает, что больной ребёнок родится после трёх здоровых. Просто с вероятностью ¼ каждый рождённый ребёнок будет больным. В частности, если первый ребёнок болен, вероятность болезни для каждого последующего всё та же — ¼.
Я описал простейший случай моногенного заболевания. В более сложных за развитие болезни отвечает не одно изменение в одном гене, а комбинация изменений в нескольких. Если таких генов много, то определить, как конкретная комбинация вариантов связана с заболеванием, становится сложно, часто — невозможно. Речь перестаёт идти о простых ответах «здоров» или «болен», а идёт о статистических вероятностях, рисках.
Допустим, если человек имеет определённую комбинацию 30 генетических вариантов, его шансы получить какое-то заболевание объективно повышаются в среднем в десять раз. Но это вовсе не означает, что, если у вас есть такая комбинация, вы заболеете.
— А психологические травмы, пережитые нашими предками, мы можем наследовать?
— Психологические травмы хранятся в душе. Если она существует, то находится в мозге, который состоит из огромного количества клеток. Мы передаём своим детям не клетки мозга, а генетическую информацию, которая содержится в яйцеклетках или сперматозоидах. Психологические травмы прямого влияния ни на яйцеклетки, ни на сперматозоиды оказать не могут.
— Получается, гены влияют только на здоровье?
— Внешность человека обусловлена генами, это сочетанный результат вариантов, которые мы получили от родителей. В отличие от характера рост можно измерить, при прочих равных он хорошо наследуется. Но наш конечный рост — результат взаимодействия вариантов тысяч генов, полученных от родителей.
То есть рост есть, а гена роста как такового нет.
Не говоря о том, что на рост очевидно сильно влияют условия нашей жизни, то есть наш «генетически ожидаемый» рост может не быть реализован.
«В генной инженерии происходит множество открытий, невозможно выбрать самое значимое»
— Как генная инженерия может менять природу человека?
— Из того, что мы с вами обсудили, понятно, что она применима в очень ограниченных случаях. В вопросах, связанных с поведением, характером и прочими неизмеряемыми вещами, а также в случае признаков, которые определяются большим количеством вариантов в разных генах, генная инженерия не может предложить ничего.
Однако для некоторых простых моногенных заболеваний с известной генетической природой методы генной инженерии позволяют заменить поражённый ген на нормальный. Это как на старой пишущей машинке: если замазать неправильную букву белым штрихом, то ошибку можно исправить, напечатав правильную букву.
— Вы говорите о генном редактировании?
— Да. Геном редактируют с помощью систем CRISPR-Cas. В природе с их помощью бактерии защищаются от вирусов — бактериофагов. CRISPR-Cas разрезает ДНК вируса, заразившего бактериальную клетку, и таким образом спасает её от инфекции.
Способность CRISPR-Cas разрезать ДНК не абы где, а определённым и строго программируемым образом может быть использована для редактирования ДНК в клетках человека или в любых других клетках. За разработку этого метода, который ещё называют молекулярными ножницами, учёные Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Дудна получили в 2020 году Нобелевскую премию по химии.
Берём бактериальный белок Cas, вводим его в клетку человека и программируем его на то, чтобы он раскусил строго определённое место ДНК. Например, то, которое содержит изменение, ответственное за какое-то заболевание. Клетка залечит место раскуса, соединит концы разрезанной молекулы ДНК. Можно сделать так, что изменение, ответственное за заболевание, при этом исчезнет. Метод уже используют в клинической практике: лекарство такого типа одобрили в США и Великобритании для лечения серповидноклеточной анемии.
— Какие открытия могут сравниться по значимости с генным редактированием?
— Генная инженерия — огромная область с множеством направлений, поэтому сравнивать открытия по значимости нельзя. Это как в спорте: если спросить, какой рекорд самый значимый, придётся сравнивать боулинг с каякингом и волейболом.
Если говорить о наиболее существенных достижениях, на мой взгляд, их два:
- Возможность предсказывать трёхмерные структуры белков с помощью машинного обучения. Для этого используют программы AlphaFold и Rosetta, которые по принципу работы похожи на ChatGPT. Их применение очень сильно ускоряет научные исследования в области биохимии и молекулярной биологии, помогает разрабатывать новые лекарства и изучать генетические заболевания. За это только что, в октябре 2024 года, дали Нобелевскую премию по химии.
- РНК-вакцины. До недавнего времени мы пользовались вакцинами, которые, в общем, создавали по принципам Пастера 120-летней давности. Но всё изменилось благодаря двум учёным — Каталин Карико и Дрю Вайсману. Они разработали абсолютно новую технологическую платформу, с помощью которой, помимо прочего, создавали вакцины от ковида. Эта технология позволяет гораздо быстрее делать новые вакцины и эффективнее купировать инфекции — как «старые», так и те, с которыми нам ещё только предстоит бороться. Кроме того, эта технология, возможно, позволит создать лекарства против ряда генетических заболеваний, например муковисцидоза, без применения методов генного редактирования.
«Современные технологии помогают персонализировать лекарства»
— Какие современные технологии используют генные инженеры?
— У воров, идущих на дело, целый арсенал различных инструментов: отмычек, фомок, кусачек, иногда полезна кувалда — всё зависит от цели. То же самое в генной инженерии: существуют тысячи методов, которые решают разные задачи. Есть методы клонирования молекул ДНК, методы выделения рекомбинантных белков, технологии получения моноклональных антител.
Есть потрясающие технологии секвенирования — прочтения последовательности букв ДНК. Наши способности читать информацию, записанную в молекулах ДНК, возросли миллионократно по сравнению с тем, что было 25 лет назад. Это даёт совершенно новые возможности для изучения всех живых организмов, а также новые, более эффективные способы находить изменения в ДНК человека, ответственные за заболевания.
Параллельно развиваются биоинформатические методы — генетическая информация переводится в цифру, хранится в базах данных и анализируется на компьютерах. Так как количество данных огромно, их анализируют с помощью методов машинного обучения и языковых моделей.
— В каких сферах активно применяют генную инженерию?
— Пищевые добавки и аминокислоты, антибиотики производятся с помощью микробиологического синтеза. Синтезируют их специально созданные методами генной инженерии микробы с заданными свойствами. Чтобы получить, например, сыр с желаемыми характеристиками, нужно уметь направленно модифицировать заквасочные микробы.
В сельском хозяйстве генную инженерию используют для ускоренной селекции растений или животных с желаемыми свойствами. Россия сильно зависит от элитного семенного материала зарубежных производителей. Чтобы уменьшить эту зависимость, планируется применять методы генной инженерии для выведения собственных сортов и пород.
На бумаге это выглядит прекрасно, но на практике оказывается очень сложной задачей, так как большинство потребительски важных свойств определяются очень большим количеством генных вариантов. Кроме того, если такие организмы и будут созданы, они по определению будут генно-модифицированными, а наше законодательство их запрещает.
Современная фармакология немыслима без генной инженерии.
Например, терапевтические антитела, которые используются для лечения рака, — это продукт генной модификации. Или инсулин, от которого зависит жизнь десятков, если не сотен миллионов людей с диабетом, тоже является генно-инженерным продуктом. В общем, практически все инновационные лекарства, в частности персонализированные, создаются с использованием генно-инженерных методов.
— Такие препараты безопасны для человека?
— Многостадийная проверка лекарства на эффективность и безопасность — стандартизированный процесс, и неважно, каким методом получен препарат. Специалисты оценивают безопасность, эффективность, побочные эффекты, а потом принимают решение об использовании или неиспользовании препарата.
«Вопрос этичности использования генно-инженерных препаратов связан с их эффективностью и безопасностью»
— Как генные инженеры решают вопросы этики? И как вы считаете: этично ли вмешиваться в геном человека?
— Ответ зависит от конкретного случая. Рассмотрим ваш геном со всеми его «опечатками», которые определяют, что вы — это вы. Ваш геном возник, когда яйцеклетка вашей мамы и сперматозоид вашего папы слились. Этот геном копировался всякий раз, когда оплодотворенная яйцеклетка делилась: сначала на две клетки, потом на четыре и так далее. В теле взрослого человека десятки триллионов клеток, и практически в каждой из них есть геном — ваш геном.
Но так как копирование нашего генома не идеально точно, у каждой клетки, вообще говоря, индивидуальный геном, в ДНК дочерних клеток накапливаются опечатки, которых не было в ДНК материнской. О каком геноме идёт речь, когда мы начинаем рассуждать об этичности генетической модификации? О геноме оплодотворённой яйцеклетки? О геноме раковых клеток, возникших в нашем теле, потому что в них накопились опечатки, которые нарушили нормальную работы генов? Или о геноме половых клеток, с помощью которых мы производим на свет детей? Это разные совершенно вещи.
Китайский учёный Хэ Цзянькуй редактировал геном оплодотворённых человеческих яйцеклеток. После подсадки матерям из них появились дети, у которых геномы всех клеток были изменены. Эти изменения передадутся детям девочек, рождённых в результате этого опыта. На мой взгляд, проделанный опыт неэтичный и ненужный. Задачу, которую якобы решал китайский учёный, — не передать детям вирус иммунодефицита, который был у их отца, можно было решить безо всякой генной редакции. Теперь же эти изменения могут отрицательно повлиять на жизнь родившихся детей, и они будут наследуемыми.
Неэтично ставить над людьми опыты с недоказанной безопасностью.
С другой стороны, модификация генома клеток — единственный способ вылечить некоторые тяжёлые генетические заболевания уже рождённых детей, например пациентов со спинальной мышечной атрофией. Но в данном случае дополнительная генетическая информация вводится в строго определённые клетки спинного мозга.
В общем, вопрос этичности использования генно-инженерных препаратов связан с их качеством, эффективностью, безопасностью и целью применения. И в каждом случае нужно смотреть отдельно.
— Что бы вы ответили противникам генной инженерии?
— Противникам генной инженерии отвечает сама жизнь. Если они сами или кто-то из близких им людей тяжело заболеют, они согласятся на любое лекарство.
Подавляющее большинство людей и так используют в своей повседневной жизни генно-модифицированные продукты или по крайней мере продукты, созданные с помощью генно-инженерных технологий. Они просто этого не осознают, как герой Мольера, который не знал, что говорит прозой.
— Каким вы видите будущее генной инженерии? Можно ли его предсказать?
— Качество нашей жизни с точки зрения здоровья, безусловно, будет улучшаться за счёт развития генной инженерии. Предсказывать, в каком именно направлении это произойдёт, совершенно бессмысленно — мы не знаем, какими будут открытия, но мы точно знаем, что они будут.
Нескучная наука 🧬 «Люди думают, что если рог носорога стоит и он твёрдый — значит, улучшает потенцию»: биолог Александр Панчин о поисках волшебной таблетки Действительно ли мы используем мозг на 10% — рассказывает нейробиолог Филипп Хайтович «Для жизни главное — смерть»: интервью с эпигенетиком Сергеем Киселёвым Йети и чупакабры просто чья-то выдумка. Почему — объясняет биолог Георгий Куракин «В каждом из нас примерно сотня битых генов»: интервью с биоинформатиком Михаилом Гельфандом
